Titta

UR Samtiden - Nobelföreläsningar 2016

UR Samtiden - Nobelföreläsningar 2016

Om UR Samtiden - Nobelföreläsningar 2016

Föreläsningar av 2016 års Nobelpristagare i medicin, fysik, kemi och ekonomi. Inspelat den 7-8 december 2016. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien.

Till första programmet

UR Samtiden - Nobelföreläsningar 2016 : Yoshinori Ohsumi, medicinDela
  1. Jag anser att vetenskapen
    är ett system av kunskap-

  2. -som gradvis ackumuleras av
    samhället.

  3. Men det är också
    en naturlig mänsklig aktivitet.

  4. Det är en stor ära för mig att vara här-

  5. -som mottagare av Nobelpriset
    i fysiologi eller medicin.

  6. Först vill jag uttrycka
    min uppriktiga uppskattning-

  7. -till Karolinska Institutet
    och Nobelstiftelsen-

  8. -för detta fantastiska tillfälle.

  9. Jag vill också tacka
    alla som sitter i publiken i dag.

  10. Låt oss börja.

  11. Jag anser att vetenskapen
    är ett system av kunskap-

  12. -som gradvis ackumuleras av
    samhället-

  13. -men det är också
    en naturlig mänsklig aktivitet.

  14. Jag anser att varje vetenskapsman
    är ett resultat av sin tid.

  15. Därför vill jag inleda min föreläsning
    med att i korthet berätta om mitt liv-

  16. -och sedan presentera en historisk
    översikt över vår forskning.

  17. Jag föddes... Ursäkta.

  18. Jag föddes i Fukuoka-

  19. -i södra Japan, 1945-

  20. -ett halvår
    innan andra världskrigets slut.

  21. Det var en mycket prövande tid
    i Japan, och alla hade svårt-

  22. -att få tag i livsförnödenheter,
    även mat.

  23. Jag led själv av svår undernäring-

  24. -och var ofta sjuk som barn.

  25. Min mor fick tuberkulos-

  26. -och tillbringade
    en lång tid sängliggande.

  27. Men hon tillfriskande mirakulöst nog-

  28. -tack vare antibiotika
    som nyligen hade utvecklats-

  29. -och som vi fick av en vän i Hawaii.

  30. Jag lade orden "streptomycin"
    och "Aureomycin" på minnet-

  31. -utan att förstå vad de betydde.

  32. Mitt barndomshem
    var omgivet av natur-

  33. -och det var nära till risfält,
    bäckar, kullar och havet.

  34. Jag tillbringade mycket tid utomhus
    med att fånga fisk och plocka växter.

  35. I grundskolan var jag fascinerad
    av att samla insekter-

  36. -och iaktta natthimlen.

  37. Jag tror att mitt nära förhållande till
    naturen hade en djup inverkan på mig.

  38. Då hade jag en diffus längtan
    att bli vetenskapsman.

  39. I gymnasiet gick jag med
    i kemiklubben-

  40. -och fick uppleva
    de kemiska reaktionernas underverk.

  41. Jag började läsa vid Tokyos universitet
    och hoppades från början bli kemist-

  42. -men det blev snabbt svårt för mig
    att hitta ett område att arbeta inom.

  43. Lyckligtvis var det vid den här tiden-

  44. -som den centrala dogmen
    precis hade etablerats.

  45. Molekylärbiologi
    fascinerade mig omedelbart-

  46. -så jag beslöt mig för
    att börja i Kazutomo Imahoris labb-

  47. -som forskarstudent.

  48. Där inledde jag min forskningskarriär
    med att studera ribosomen-

  49. -vilket är maskineriet
    som sköter proteinsyntesen.

  50. Den här perioden
    gjorde mig intensivt medveten-

  51. -om den ständigt pågående
    proteinsyntesen inuti cellen.

  52. Jag blev så småningom intresserad av
    biomembranens outforskade funktion-

  53. -så jag arbetade med mekanismen
    hos colicin E3-

  54. -ett cytotoxiskt protein
    som hämmar proteinsyntes-

  55. -genom att binda till en receptor
    på membranet hos andra celler.

  56. Efter mina doktorsstudier-

  57. -började jag i Gerald Edelmans labb
    vid Rockefeller University i New York.

  58. Under mina sista år
    i dr Edelmans labb-

  59. -forskade jag ihop med Mike Jazwinski-

  60. -på initieringsmekanismen
    för DNA-replikation i jäst-

  61. -vilket var första gången jag använde
    jäst som experimentorganism.

  62. I slutet av 1977
    återvände jag till Japan-

  63. -som forskarassistent i Yasuhiro
    Anrakus labb vid Tokyos universitet.

  64. Hela dr Anrakus labb
    hade i uppgift att studera-

  65. -transportörer och andningskedjan
    hos E. coli-

  66. -men lyckligtvis
    lät han mig påbörja min jästforskning.

  67. Efter en tids reflektion-

  68. -beslöt jag mig för
    att forska om vakuolen i jäst.

  69. Jag är inte tävlingsinriktad,
    utan föredrar att arbeta med ett ämne-

  70. -som inte är på modet.

  71. Den här elektronmikroskopbilden visar
    en jästvakuol-

  72. -men man ser inga strukturer
    inuti vakuolen.

  73. På den tiden trodde man
    att vakuolen...

  74. ...bara var en avfallsplats i cellen-

  75. -men jag anade att den spelade
    en ännu okänd roll i cellens fysiologi.

  76. Jag lyckades påvisa aktiv transport-

  77. -av aminosyror och kalciumjoner
    genom vakuolens membran-

  78. -vilket gav belägg
    för att vakuolen är viktig-

  79. -för metaboliternas
    och jonernas homeostas.

  80. Vi beskrev också en dittills okänd
    protonpump på vakuolmembranet-

  81. -V-typ ATPas, som genererar en
    protongradient över vakuolmembranet.

  82. 1988 kunde jag starta ett eget labb-

  83. -som endast bestod av mig själv-

  84. -vid konst- och vetenskapsinstitutet
    på Tokyos universitet.

  85. Jag beslutade mig för att ägna mig
    åt jästvakuolens lytiska funktion.

  86. Eftersom vakuolen
    är en sur del av cellen-

  87. -och innehåller
    diverse hydrolytiska enzymer-

  88. -tänkte jag att den kunde vara homolog
    med lysosomen.

  89. Emellertid hade jag ingen konkret idé-

  90. -om hur jag
    skulle närma mig problemet.

  91. Innan jag går in på detaljer
    om experiment-

  92. -ska jag prata en kort stund
    om proteinmetabolism i celler.

  93. Proteiner är polymerer av aminosyror-

  94. -och spelar en nyckelroll
    i alla biologiska processer.

  95. Den centrala dogmen visade
    att protein syntetiseras-

  96. -enligt den genetiska information
    som finns kodad i DNA via RNA.

  97. Sen dess har många forskare
    studerat flitigt-

  98. -för att förstå genuttrycket
    och proteinsyntesen.

  99. Senare framsteg inom cellbiologin
    har avslöjat-

  100. -hur varje protein lokaliseras
    till sin särskilda plats i cellen.

  101. Vi vet nu att varje protein
    är sinnrikt organiserad-

  102. -genom intracellulära
    transportprocesser-

  103. -men en aspekt som saknades-

  104. -var nedbrytningen
    av proteiner inom cellen.

  105. När jag hade en biologikurs
    för förstaårsdoktorander-

  106. -brukade jag inleda min föreläsning
    med följande fråga:

  107. Hur många röda blodkroppar
    tillverkar vår kropp på en sekund?

  108. Det är en enkel beräkning-

  109. -och ger svaret att det rör sig om
    ungefär tre miljoner celler per sekund.

  110. Och hur är det med hemoglobinet
    i de röda blodkropparna?

  111. Vidare beräkningar visar-

  112. -att en miljon miljarder
    hemoglobinmolekyler-

  113. -syntetiseras varje sekund.

  114. Det måste innebära att exakt samma
    antal celler och proteiner bryts ner.

  115. Den viktiga lärdomen är-

  116. -att levande celler upprätthålls
    genom dessa dynamiska processer.

  117. Det japanska klimatet kännetecknas
    av fyra distinkta årstider.

  118. Detta påverkar vår kultur-

  119. -och i skolan lär man sig
    att allt är statt i ständig förändring.

  120. Växternas blad är ett utmärkt exempel.

  121. På våren utvecklas bladen-

  122. -och syntetiserar sedan aktivt
    stärkelse med hjälp av solljuset.

  123. På hösten blir bladen gula och lossnar.

  124. Det vi ser som vackra höstfärger-

  125. -orsakas egentligen av nedbrytningen
    av bladets fotosyntetiska maskineri:

  126. De gröna kloroplasterna bryts ner helt-

  127. -vilket resulterar i aminosyror
    som transporteras till stammen.

  128. På samma vis blir risplantans blad gula
    när det är skördesäsong.

  129. Alla proteiner i bladen bryts ner
    och transporteras-

  130. -för att tillverka proteinerna
    i riskornen till nästa generation.

  131. De här exemplen visar att nedbrytning
    inte är en skadlig process-

  132. -utan tvärtom nödvändig
    för ny tillverkning eller regenerering.

  133. Låt oss tänka på människokroppen.

  134. Våra kroppar tillverkar
    200-300 gram protein varje dag-

  135. -men vi tar bara upp 70-80 gram
    protein genom vår kost.

  136. Aminosyrorna
    som krävs för proteinsyntes-

  137. -kommer främst från nedbrytningen
    av kroppens egna proteiner.

  138. Liv upprätthålls
    genom en hårt kontrollerad balans-

  139. -mellan syntes och nedbrytning-

  140. -och återvinningen är livsnödvändig.

  141. En pionjär
    inom proteinmetabolismens område-

  142. -var Rudolph Schoenheimer-

  143. -som på 1930-talet lade fram
    begreppet proteinomsättning.

  144. Tyvärr blev hans idé
    inte allmänt godtagen.

  145. Det stora genombrottet
    kom på 1950-talet-

  146. -i och med Christian de Duves
    upptäckt av lysosomen.

  147. Kort därpå analyserade forskare
    vid Rockefeller University-

  148. -processen med att transportera
    egna cellkomponenter till lysosomerna-

  149. -med hjälp av elektronmikroskopi.

  150. En process som de Duve 1962
    gav namnet "autofagi"-

  151. -efter grekiskans "självätande".

  152. Glenn Mortimore och Per Seglen
    bidrog med belysande forskning-

  153. -om autofagins fysiologiska betydelse
    och dess reglering hos däggdjur.

  154. Trots detta var sig vår förståelse
    av autofagins molekylära mekanismer-

  155. -under många år ännu kvar i sin linda.

  156. Under tiden upptäcktes ett annat
    intracellulärt nedbrytningssystem:

  157. Ubikvitin/proteasom-systemet.

  158. När det stod klart
    att detta system spelar en viktig roll-

  159. -för regleringen
    av en rad olika cellulära processer-

  160. -väcktes plötsligt ett stort intresse
    för proteinnedbrytning-

  161. -inom den biologiska forskningen.

  162. Detta uppmärksammades
    med Nobelpriset i kemi 2004-

  163. -vilket tilldelades
    de tre forskarna som namnges här-

  164. -men det forskades inte mycket kring
    nedbrytning i lysosomen och autofagi.

  165. Låt oss nu återgå till min forskning.

  166. Om vakuolen då hade en lytisk funktion
    var min fråga-

  167. -när, var och hur beståndsdelarna
    i cytoplasman-

  168. -tränger igenom vakuolens membran
    och blir tillgängliga för dess enzymer.

  169. Först letade jag efter förhållanden-

  170. -under vilka omfattande
    proteinnedbrytning kunde förekomma-

  171. -i jästcellens livscykel.

  172. Sporulering är en meiotisk process
    i vilken fyra sporer bildas-

  173. -och som induceras av brist på kväve,
    aminosyrornas viktigaste beståndsdel.

  174. Jag drog slutsatsen
    att denna dramatiska cellförändring-

  175. -måste kräva en nedbrytning
    av redan befintliga proteiner-

  176. -för att tillverka
    de nödvändiga proteinerna.

  177. Jag måste erkänna
    att jag alltid har älskat-

  178. -att observera jästceller
    med optiskt mikroskop.

  179. Vakuolen är relativt stor-

  180. -och är cellens
    enda tydligt synliga organell.

  181. Inuti vakuolen
    finns det bara en saltlösning-

  182. -så jag visste att det vore lätt
    att se olika strukturer-

  183. -om de befann sig inuti vakuolen.

  184. Jag satt nog mer vid mikroskopet
    än någon annan vid den tiden.

  185. Jag iakttog noggrant
    sporbildningens tidiga faser-

  186. -men såg
    inga större förändringar i cellen.

  187. Jag fick idén att använda en mutant
    som saknade proteinas i vakuolen-

  188. -för att förhindra
    ytterligare nedbrytning.

  189. Lyckligtvis hade Elizabeth Jones
    donerat många proteinasmutanter-

  190. -till Yeast Genetic Stock Center-

  191. -så jag skaffade dessa stammar-

  192. -och flyttade dem
    till det kvävefattiga mediet.

  193. När jag tittade i mikroskopet-

  194. -såg jag många klotformiga strukturer
    som rörde sig energiskt i vakuolen.

  195. Dessa strukturer
    dök upp inom 30 minuter

  196. -och fyllde nästan helt vakuolen
    efter tre-fyra timmar.

  197. För mig markerar denna observation
    den exakta startpunkten-

  198. -för mer än 27 års forskning
    om autofagi.

  199. Skälet till att jag kunde upptäcka
    detta fenomen-

  200. -med bara ett vanligt mikroskop
    med låg förstoring-

  201. -är att dessa strukturer rörde sig
    så energiskt, i brownsk rörelse-

  202. -i den i övrigt statiska jästcellen.

  203. Denna dramatiska förändring räckte
    för att övertyga mig om-

  204. -att jag hade stött på ett okänt
    och fascinerande problem.

  205. Snart visade Kazuhiko Takeshige-

  206. -att fenomenet
    inte var begränsat till sporulering-

  207. -utan är en generell cellulär respons-

  208. -till en rad olika svältförhållanden.

  209. Sedan kallade jag in
    de utmärkta elektronmikroskopisterna-

  210. -Misuzu Baba och Masako Osumi
    för att ta fram en bild-

  211. -av detta fenomens morfologi i cellerna
    med hjälp av elektronmikroskopi.

  212. Deras arbete
    gav vackra och konklusiva bilder-

  213. -av hela autofagiprocessen-

  214. -som vi kan se i följande serie bilder.

  215. Det här är en genomskärning av en cell
    som har berövats kväve i tre timmar.

  216. Man ser de klotformiga strukturerna
    i vakuolen-

  217. -och denna högupplösta bild visar-

  218. -att dessa strukturer
    är omgivna av ett enkelt membran-

  219. -och att innehållet är identiskt
    med ett stycke cytoplasma-

  220. -med samma densitet av cytoplasmiska
    strukturer, så som ER här.

  221. Detta tyder på
    en icke-selektiv sekvestrering-

  222. -av cytoplasmiska komponenter.

  223. Vi observerade också
    en membranblåsa-

  224. -som omslöt ett stycke
    cytoplasma bredvid vakuolen.

  225. När membranet
    har expanderat och förseglats-

  226. -såg vi en dubbelmembranstruktur,
    jästcellens autofagosom, bildas.

  227. Denna frysfraktureringsbild visar-

  228. -en sammansmältning av auto-
    fagosomen med vakuolmembranet-

  229. -där autofagosomens yttre membran-

  230. -löper samman
    med vakuolens membran.

  231. Här kan man också se
    strukturerna innanför membranet-

  232. -vilka vi gav namnet
    "autofagosomkroppar".

  233. Autofagosomkroppar
    kan ibland innehålla mitokondrier-

  234. -som ni kan se här och här och här.

  235. Det innebär...

  236. ...att autofagi inte bara kan bryta ner
    cytosoliska proteiner-

  237. -utan även supramolekylära strukturer
    som ribosomer-

  238. -och till och med hela organeller-

  239. -vilket är ett kännetecknande drag
    för autofagi.

  240. Nästa bild ger en schematisk bild
    av den autofagiska processen i jäst.

  241. Vid svälttillstånd i cellerna dyker en
    membranblåsa upp bredvid vakuolen-

  242. -expanderar och omsluter
    ett stycke cytoplasma.

  243. Sen smälter autofagosomen samman
    med vakuolens membran-

  244. -och släpper ut strukturerna
    innanför membranet i vakuolen.

  245. Hos vildtypceller sönderdelas dessa
    omedelbart av vakuolens enzymer.

  246. Mutanten som saknade proteinas-

  247. -gjorde det möjligt
    att följa autofagiprocessen-

  248. -genom ansamling av autofagikroppar.

  249. Membranens uppträdande
    var i allt väsentligt detsamma-

  250. -som vid autofagi hos däggdjur-

  251. -trots att vakuolen
    är mycket större än lysosomen.

  252. Som ni vet är jäst
    en mycket bra organism-

  253. -för dissektion av komplicerade
    biologiska fenomen-

  254. -genom genetisk analys.

  255. Jag blev inspirerad av Lee Hartwells
    imponerande forskning-

  256. -som gav nyckeln till cellcykeln
    genom cdc-mutanter-

  257. -och avslöjandet
    av regleringskaskaden för sekretion-

  258. -med hjälp av sec-mutanter,
    vilket gjordes av Randy Schekman.

  259. Vi började då leta efter mutanter
    med defekt autofagifunktion-

  260. -för att finna generna
    som är involverade i autofagi.

  261. Men jag hade ingen aning om
    hur dessa mutanter skulle bete sig-

  262. -så vi bestämde oss för att göra
    en enkel morfologisk screening-

  263. -för mutanter som inte ansamlar
    autofagosomkroppar-

  264. -vid svältförhållanden.

  265. Miki Tsukada,
    en av mina första doktorander-

  266. -gjorde ett stort bidrag
    under screeningprocessen.

  267. Genom att analysera
    tusentals muterade celler en och en-

  268. -och försöka finna mutanter
    utan autofagosoma kroppar-

  269. -identifierade hon den första mutanten
    med defekt autofagifunktion.

  270. Vi gav den namnet apg1-1,
    vilket senare ändrades till Atg1.

  271. Denna mutant...

  272. Denna mutant var inte i stånd
    till proteinnedbrytning.

  273. Men den växte normalt
    i näringsrikt medium-

  274. -och hade i övrigt
    ingen uppenbar fenotyp.

  275. Men vi fann snart att Atg1-mutanter
    dör tidigare-

  276. -än vildtypceller under långa perioder
    av näringsbrist, som vi ser här.

  277. Miki antog att denna fenotyp orsakades
    av en defekt autofagifunktion.

  278. Hon gjorde en ny screening-

  279. -bedömde livsdugligheten
    hos de muterade cellerna-

  280. -och lyckades få fram omkring hundra
    mutanter med defekt autofagifunktion.

  281. Genetisk analys av dessa mutanter
    avslöjade fjorton Atg-mutanter.

  282. Vi vet nu att arton ATG-gener
    är nödvändiga-

  283. -för svältinducerad autofagi hos jäst.

  284. Den första screeningen
    var alltså mycket effektiv.

  285. Snart antydde vårt arbete
    med elektronmikroskopi-

  286. -att alla dessa ATG-gener är defekta
    vid bildandet av autofagosomen-

  287. -vilket är den viktigaste händelsen
    inom autofagi.

  288. Nästa steg var att avgöra-

  289. -vilka protein
    dessa ATG-gener kodade för.

  290. Den första genen, ATG1-

  291. -visade sig koda för ett proteinkinas.

  292. Men de flesta ATG-generna som
    klonades av vår grupp eller andra-

  293. -var dittills helt okända-

  294. -och deras aminosyrasekvenser
    sa oss ingenting-

  295. -om deras funktion.
    Det var en svår tid för oss.

  296. Mitt labb på konst-
    och vetenskapsinstitutionen var litet-

  297. -och innehöll
    ingen avancerad utrustning.

  298. Anslagen var begränsade, och jag
    hade bara några få kollegor där-

  299. -men det råder ingen tvekan om-

  300. -att de åtta åren i labbet lade grunden
    för mitt arbete med autofagi.

  301. 1996 blev jag professor-

  302. -vid Nationella institutet för
    grundläggande biologi, i Okazaki-

  303. -vilket skänkte oss väldigt
    goda förhållanden för forskning.

  304. Jag frågade om Tamotsu Yoshimori
    ville börja som forskarassistent-

  305. -för att börja arbeta
    med autofagi i däggdjursceller-

  306. -och bad också Takishi Noda
    och Yoshi Kamada-

  307. -att bli forskarassistenter hos oss.

  308. Året därpå kom Noburu Mizushima
    till mitt labb som postdoktor.

  309. För varje år kom allt fler begåvade
    postdoktorala forskare-

  310. -och forskarstudenter till mitt labb.

  311. Kloningen av ATG-gener gick
    mycket fortare än vad jag väntade mig-

  312. -tack vara samarbetet
    med Mariko Oshumis labb-

  313. -och även kartläggningen
    av jästgenomet.

  314. Det första genombrottet
    stod Noboru Mizushima för.

  315. När han undersökte produkten
    av Atg12 fann han två band-

  316. -av vilka ett hade
    en mycket högre molekylmassa.

  317. Han insåg också... Ursäkta...

  318. Han fann också-

  319. -att hos Atg5, Atg7 och Atg10-

  320. -saknades detta band
    med högre molekylmassa.

  321. Utan att gå närmare in på detaljer-

  322. -så fann vi att Atg12 var en
    dittills okänd ubiktvinliknande molekyl-

  323. -som aktiveras av E1-enzymet Atg7-

  324. -överförs till E2-enzymet Atg10-

  325. -och slutligen binder sig till Atg5.

  326. Vi fann också
    att detta Atg12-Atg5-konjugat-

  327. -kombineras av en Atg16-dimer.

  328. Upptäckten av detta enzymsystem-

  329. -avslöjade funktionen
    för 5 Atg-protein på en gång.

  330. En annan molekyl
    som intresserade oss var Atg8-

  331. -eftersom immunoelektronmikroskopi
    visade-

  332. -att Atg8 är lokaliserad
    till autofagirelaterade membran.

  333. Det borde göra den till en bra markör
    för membranbiogenes.

  334. Två begåvade forskarstuderande-

  335. -Takayoshi Kirisako
    och Yoshinobu Ichimura-

  336. -presenterade
    ännu ett unikt konjugationssystem.

  337. Atg8 syntetiseras som en prekursor-

  338. -som processas av proteinaset Atg4-

  339. -aktiveras av samma E1-enzym, Atg7-

  340. -och överförs sen till Atg3.

  341. Men i stället för att bilda
    ett konjugat med ett protein-

  342. -binder Atg8 till en av de viktigaste
    fosfolipiderna i membranet-

  343. -nämligen fosfatidyletanolamin.

  344. Till vår förvåning fann vi
    att ungefär hälften av ATG-generna-

  345. -är involverade
    i dessa två konjugationssystem.

  346. 1998 fann Takeshi Noda-

  347. -att rapamycin inducerar autofagi-

  348. -även när cellerna odlas
    i ett näringsrikt medium.

  349. Eftersom rapamycin
    är en inhibitor av TOR-kinas-

  350. -föreslog vi att TOR-kinas är det
    första steget i regleringen av autofagi.

  351. Samtidigt studerade Yoshi Kamada
    och Tomoko Funakoshi-

  352. -autofagins tidiga faser och visade-

  353. -att Atg13 och Atg17 spelar en
    viktig roll i induceringen av autofagi-

  354. -och är nödvändiga
    för aktivering av Atg1-kinas.

  355. Akio Kihara fann också att autofagi
    kräver PI3-kinas-komplex I-

  356. -vilket skiljer sig
    från det dominerande komplex II.

  357. Inom ett årtionde
    av vår forskning vid NIBB-

  358. -fann vi ytterligare två Atg-proteiner,
    som interagerar med varandra-

  359. -såväl som Atg17
    och reglerar Atg-1-kinasaktivitet.

  360. Vi kom fram till att det behövs
    totalt 18 Atg-proteiner för autofagi-

  361. -och att de kan delas in
    i sex funktionella grupper:

  362. Atg1-kinas-komplexet
    och dess regulatorer-

  363. -PI3-kinas-komplexet,
    två konjugationssystem-

  364. -transmembranproteinet Atg9-

  365. -och Atg2-Atg18-komplexet.

  366. Under vår tid vid NIBB-

  367. -började Noburo Mizushima
    och Tamotsu Yoshimori studera-

  368. -autofagi hos däggdjur-

  369. -och lyckades visa
    att Atg12-konjugeringssystemet-

  370. -är starkt bevarat i däggdjursceller.

  371. Tamotsu bevisade slutgiltigt-

  372. -att LC3, homologen till Atg8 i jäst-

  373. -kan användas som en effektiv markör
    för autofagi i däggdjursceller.

  374. Ungefär vid samma tid
    lyckades två av mina kollegor-

  375. -Hideki Hanaoka och Kohki Yoshimoto-

  376. -identifiera ATG-gener i växtceller.

  377. Även om homologin
    för ATG-gener är låg-

  378. -är ATG-systemet starkt bevarat
    mellan jäst, däggdjur och växter-

  379. -vilket tyder på att autofagins
    grundläggande maskineri-

  380. -uppstod tidigt under vår evolution.

  381. Identifieringen av de ATG-gener
    som är nödvändiga för autofagi-

  382. -förändrade autofagiforskningen
    i grunden.

  383. En aspekt av denna revolution-

  384. -är att vi nu kan visualisera
    autofagiprocessen-

  385. -genom fluorescensmikroskopi
    med Atg-proteiner som markörer.

  386. Noboru Mizushima utnyttjade detta-

  387. -när han konstruerade en transgen
    mus som uttryckte GFP-LC3.

  388. Detta verktyg gjorde det möjligt
    för oss att fastställa-

  389. -hur mycket autofagi som förekommer
    hos varje organ i musens kropp.

  390. Musen har använts i hela världen.

  391. Noboru utvecklade också den första
    knockoutmusen för ATG-gener-

  392. -som gjorde det möjligt att visa
    att autofagi spelar en viktig roll-

  393. -för överlevnad vid födseln.

  394. Masaki Komatsu visade också-

  395. -genom att göra
    en villkorlig ATG7-knockoutmus-

  396. -att autofagi
    är nödvändigt för att undvika-

  397. -ansamling av ubikvitinmärkta
    proteiner-

  398. -vilket leder till levertumörer.

  399. Nu inleddes manipulation
    av ATG-gener i diverse organismer-

  400. -olika celltyper, en mängd olika
    vävnader och organ samt individer-

  401. -i många labb runtom i världen.

  402. Det avslöjade en lång rad
    fysiologiska funktioner för autofagi.

  403. Betydelsen av autofagi
    för diverse sjukdomar börjar bli tydlig.

  404. Den snabba utvecklingen
    kring autofagi-

  405. -hade inte varit möjlig
    utan ett gemensamt arbete-

  406. -hos autofagiforskare världen över.

  407. Men detta stora område faller utanför
    ramen för min föreläsning i dag.

  408. Jag nämnde tidigare-

  409. -att återvinning av näringsämnen
    är autofagins primära funktion-

  410. -vilket är en evolutionär anpassning-

  411. -till den ständiga utmaningen som
    begränsad tillgång till näring utgör.

  412. Senare forskning har avslöjat
    en annan viktig funktion för autofagin.

  413. Förutom återvinningen
    av hela stycken cytoplasma-

  414. -kan autofagin också välja ut material
    som finns i övermått eller är skadliga-

  415. -ur cytoplasman på ett selektivt vis.

  416. Den här nedbrytningen
    riktar in sig på specifika proteiner-

  417. -supramolekylära
    strukturer, proteinaggregat, organeller-

  418. -och till och med virus
    och invasiva bakterier.

  419. Nu är det accepterat
    att autofagi spelar en avgörande roll-

  420. -i uppehållandet av cellulär homeostas.

  421. Defekter i denna kvalitetskontroll
    kan orsaka diverse abnormiteter-

  422. -hälsoproblem och sjukdomar.

  423. Denna sorts autofagi är vanligen
    inte slumpmässig, utan selektiv.

  424. Dan Klionsky har, även han med jäst,
    studerat Cvt-regleringskaskaden-

  425. -det första identifierade modellsystemet
    för selektiv autofagi.

  426. I jäst har man funnit
    flera receptorer för selektiv autofagi-

  427. -som ni kan se här.

  428. De olika selektiva formerna av
    autofagi-

  429. -har blivit ett av de mest spännande
    områdena inom autofagiforskningen.

  430. Vi börjar komma fram till
    en tydlig förståelse-

  431. -av några av dessa selektiva former,
    såsom mitokondriell autofagi-

  432. -men det är ett område
    där det krävs mer forskning-

  433. -för att ta reda på
    de exakta molekylära detaljerna.

  434. Till och med i det enkla jästsystemet-

  435. -saknas det fortfarande förklaringar
    till många grundläggande problem.

  436. Därför arbetar min grupp fortfarande
    med autofagi i jäst.

  437. Även om vi hade...

  438. ...identifierat de viktigaste bestånds-
    delarna i autofagosombildning-

  439. -förblev frågan om var och hur dessa
    proteiner fungerar i cellen obesvarad.

  440. Kuninori Suzuki gjorde ett stort bidrag
    på det här området.

  441. Först fann han
    att när autofagi induceras-

  442. -lokaliserar de flesta proteiner sig
    till en punktstruktur bredvid vakuolen.

  443. Han visade också att autofagsomerna
    genereras ur denna punktstruktur-

  444. -som vi kallade
    en preautfogosom-struktur, eller PAS.

  445. Vi analyserade systematiskt-

  446. -det ömsesidiga förhållandet
    mellan Atg-proteiner-

  447. -för att ta reda
    på hur PAS:en är organiserad-

  448. -och fann ett kausalt förhållande-

  449. -inom sex funktionella grupper,
    som man kan se på den här bilden.

  450. Atg7, Atg1-Atg13-komplexet-

  451. -och sedan har vi Atg9 någonstans här.

  452. Ny utveckling inom mikroskopi
    visar följande:

  453. Det här är Atg17-2GFP-

  454. -alltså en dimerform
    av Atg17-Atg29-Atg31-komplexet.

  455. Som ni ser rör sig Atg17
    fritt omkring i cytosolen-

  456. -under tillväxtförhållanden.

  457. Under svältförhållanden...

  458. Under svältförhållanden-

  459. -rekryteras en liten del av
    Atg17-komplexet till PAS:en.

  460. Det innebär
    att endast en del av proteinerna-

  461. -bildar autofagosomer
    under svältförhållanden.

  462. Nu vet vi att de hierarkiska
    förhållandena mellan Atg-proteiner-

  463. -speglar en tidsmässig sekvens
    av händelser-

  464. -som sker under bildningen
    av autofagosomer.

  465. Nära och långvarigt samarbete-

  466. -med Nobuo Noda och den nu
    bortgångne dr Fuyuhiko Inagaki-

  467. -gav oss strukturell information-

  468. -om många Atg-proteiner
    och deras komplex-

  469. -vilket var avgörande
    för vår förståelse av deras funktion.

  470. Nu vill jag kort tala om ny forskning-

  471. -kring de tidiga stegen
    i autofagosombildningen.

  472. Den har framför allt bedrivits av
    Hayashi Yamamoto och Nobuo Noda.

  473. Atg13 har en nyckelfunktion-

  474. -och har en alldeles unik struktur-

  475. -som består
    av en N-terminal globulär domän-

  476. -och en lång ostrukturerad
    del av proteinet.

  477. I denna del hittar vi-

  478. -många rester
    som har fosforylerats av TOR1-kinas.

  479. Vid näringsbrist-

  480. -blir dessa Atg13-rester
    snabbt defosforylerade-

  481. -vilket gör det möjligt
    att binda till Arg17 och Atg1-

  482. -via särskilda platser
    på den här ostrukturerade delen.

  483. Det resulterar i en dimer-

  484. -av Atg1,Atg13 och
    Atg17-At29-Atg31-komplexet.

  485. Som ni ser här hittade vi-

  486. -bindningsplatsen för Atg13 till Atg1.

  487. Vi kunde också identifiera
    bindningplatsen-

  488. -för Atg17 till Atg13-

  489. -i den ostrukturerade delen.

  490. Så detta defosforylerade Atg13-

  491. -kan binda till Atg1
    och Atg17-Atg29-Atg31-komplexet.

  492. Dan Klionskys grupp har visat-

  493. -att det faktiska antalet Atg-proteiner
    som ansamlas vid PAS:en-

  494. -är omkring 30-40.

  495. Nästa fråga som vi ställer är-

  496. -hur denna struktur
    med högre ordning bildas.

  497. Nyligen har vi hittat-

  498. -en annan bindningplats för Atg17
    i den ostrukturerade delen.

  499. Jag ska visa vår bild-

  500. -av de tidiga stegen
    i autofagosombildningen.

  501. Som sagt har Atg13
    en lång ostrukturerad del-

  502. -och efter defosforyleringen
    av de här resterna-

  503. -kan det binda till Atg1-kinaset.

  504. Den här delen är bindningsplats för
    Atg17 och bildar det här komplexet.

  505. Och vi har hittat
    en annan bindningsplats för Atg17-

  506. -vid en annan del av det här komplexet.

  507. Det möjliggör att denna struktur
    med högre ordning bildas.

  508. Det innebär att vi kan få-

  509. -en mer multimerisk form
    av detta Atg1-komplex.

  510. Det är viktigt för aktiveringen
    av Atg1-kinas.

  511. -via autofosforylering mellan
    bredvidliggande Atg1-molekyler.

  512. Nyligen har Sho Suzuki visat-

  513. -att den N-terminala domänen
    hos Arg13-

  514. -binder till Atg9-

  515. -för att rekrytera Atg9-vesiklar.

  516. Det här är vår bild av de tidiga stegen
    i autofagosombildningen.

  517. De här resultaten visar-

  518. -att PAS:en inte är
    ett statiskt eller stabilt komplex.

  519. Den är en flexibel
    supramolekylär samling-

  520. -som består av många Atg-komplex-

  521. -och membranstrukturer.

  522. Ansamlingen till PAS:en regleras
    också-

  523. -av modifikation och kortvarig
    växelverkan mellan Atg-proteiner-

  524. -vid varje steg av membranbildningen.

  525. För närvarande är min grupp inriktad
    på den fysiologiska betydelsen-

  526. -av autofagi i jäst.

  527. På sätt och vis känns det
    som om cirkeln är sluten-

  528. -när vi återvänder
    till ursprungsfrågorna:

  529. När, hur och vad bryts ner
    vid autofagi?

  530. Genom att använda
    de senaste analytiska verktygen-

  531. -har Hunag Huang
    och Tomoko Kawamata visat-

  532. -att stora mängder RNA bryts ner
    genom autofagi-

  533. -och att baserna som blir över-

  534. -transporteras ut från cellen.
    De återvinns inte.

  535. Jag anser att vi behöver-

  536. -mer kunskap
    om nedbrytningsprocessen.

  537. Vi måste också analysera produkterna
    av nedbrytningen vid autofagi-

  538. -hur de transporteras ut från vakuolen
    till cytoplasman-

  539. -och hur de påverkar cellmetabolismen.

  540. Det är frågor som vi försöker besvara.

  541. Min forskning om autofagi
    har alltid varit driven-

  542. -endast av intellektuell nyfikenhet-

  543. -och en längtan
    efter bättre förståelse för livet-

  544. -genom proteinernas dynamik i cellen.

  545. När jag inledde min forskning
    trodde jag aldrig...

  546. ...att autofagi skulle bli så relevant
    för så olikartade sjukdomar-

  547. -som neurodegenerativa sjukdomar,
    infektionssjukdomar-

  548. -cancer och annat på så kort tid-

  549. -men nu har autofagiforskning blivit ett
    stort forskningsområde inom biologin.

  550. Det här diagrammet visar-

  551. -att antalet artiklar som har att göra
    med autofagi ökar i snabb takt.

  552. Det säger sig själv
    att det till stor del är tack vare-

  553. -de oerhörda ansträngningar som görs
    av många forskare världen över.

  554. Därför vill jag uttrycka
    min uppriktiga tacksamhet-

  555. -och dela denna hedersbetygelse
    med dem alla.

  556. Men diagrammet visar också
    att det tar tid att etablera ett område.

  557. Verkligt originella genombrott
    inom vetenskapen-

  558. -är ofta ett resultat av oförutsägbara
    och oförutsedda mindre upptäckter.

  559. I dag minskar avståndet
    mellan grundläggande upptäckter-

  560. -och praktiskt tillämpning.

  561. Även om det är spännande-

  562. -krävs det alltmer av forskare
    att de ska komma med exempel-

  563. -på omedelbar och påtaglig tillämpning
    av deras forskning.

  564. Det är min uppriktiga förhoppning-

  565. -att samhället ska kunna stödja inte
    bara ändamålsorienterad forskning-

  566. -utan även vetenskap som en
    grundläggande kulturell verksamhet.

  567. Om min lilla idé
    och decennier av arbete har bidragit-

  568. -till grundläggande vetenskap
    genom autofagin-

  569. -och Nobelstiftelsen uppmärksammar
    denna forsknings grundläggande natur-

  570. -skänker det mig ett stort nöje
    och stor tillfredsställelse-

  571. -som grundforskare.

  572. Till slut måste jag uppmärksamma-

  573. -den goda lycka jag har haft
    genom hela min karriär-

  574. -de utomordentliga kollegor
    som har gjort mig sällskap på resan-

  575. -de stora ansträngningarna
    hos många medarbetare, goda vänner-

  576. -kontinuerligt stöd
    genom många anslag-

  577. -och min omtänksamma familj,
    särskilt min fru Mariko.

  578. Tack för er uppmärksamhet.

  579. Översättning: Richard Schicke
    www.btistudios.com

Hjälp

Stäng

Skapa klipp

Klippets starttid

Ange tiden som sekunder, mm:ss eller hh:mm:ss.

Klippets sluttid

Ange tiden som sekunder, mm:ss eller hh:mm:ss.Sluttiden behöver vara efter starttiden.

Bädda in ditt klipp:

Bädda in programmet

Du som arbetar som lärare får bädda in program från UR om programmet ska användas för utbildning. Godkänn användarvillkoren för att fortsätta din inbäddning.

tillbaka

Bädda in programmet

tillbaka

Yoshinori Ohsumi, medicin

Produktionsår:
Längd:
Tillgängligt till:

Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2016 tilldelas den japanske cellbiologen Yoshinori Ohsumi som forskar kring hur celler bryter ner och återvinner delar av sig själva. Fenomenet kallas på forskarspråk autofagi, vilket är grekiska för självätande. Inspelat den 7 december 2016 på Karolinska institutet. Arrangör: Karolinska institutet.

Ämnen:
Biologi > Kropp och hälsa > Celler
Ämnesord:
Anatomi, Celler, Cellforskning, Histologi, Medicin, Nobelpriset i fysiologi eller medicin, Nobelpristagare
Utbildningsnivå:
Högskola

Alla program i UR Samtiden - Nobelföreläsningar 2016

Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2016

Yoshinori Ohsumi, medicin

Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2016 tilldelas den japanske cellbiologen Yoshinori Ohsumi som forskar kring hur celler bryter ner och återvinner delar av sig själva. Fenomenet kallas på forskarspråk autofagi, vilket är grekiska för självätande. Inspelat den 7 december 2016 på Karolinska institutet. Arrangör: Karolinska institutet.

Produktionsår:
2016
Utbildningsnivå:
Högskola
Beskrivning
Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2016

Oliver Hart, ekonomi

Oliver Hart är en av två mottagare av 2016 års pris i ekonomisk vetenskap till minne av Alfred Nobel för sitt bidrag till det som kallas kontraktsteorin, framförallt inom den gren av kontraktsteorin som behandlar det viktiga fallet med inkompletta kontrakt. Här ger han bakgrunden till teorin. Inspelat den 8 december 2016 på Stockholms universitet. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien.

Produktionsår:
2016
Utbildningsnivå:
Högskola
Beskrivning
Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2016

Bengt Holmström, ekonomi

Bengt Holmström är en av två mottagare av 2016 års pris i ekonomisk vetenskap till minne av Alfred Nobel för sitt bidrag till det som kallas kontraktsteorin. Det är en generell tankeram för att analysera många olika frågor rörande utformningen av kontrakt, som bonusprogram för företagsledningar, självrisker i försäkring och privatisering av offentliga verksamheter. Här går han igenom hur de olika delarna i teorin har vuxit fram. Inspelat den 8 december 2016 på Stockholms universitet. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien.

Produktionsår:
2016
Utbildningsnivå:
Högskola
Beskrivning
Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2016

F Duncan M Haldane, fysik

F Duncan M Haldane är en av 2016 års Nobelpristagare i fysik. Här går han igenom den teoretiska utvecklingen som har lett fram till bland annat hans egen upptäckt om hur topologiska begrepp kan användas för att förstå egenskaperna hos kedjor av små magneter som förekommer i vissa material. Inspelat den 8 december 2016 på Stockholms universitet. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien.

Produktionsår:
2016
Utbildningsnivå:
Högskola
Beskrivning
Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2016

J Michael Kosterlitz, fysik

J Michael Kosterlitz är en av 2016 års Nobelpristagare i fysik. Tillsammans med David Thouless lyckades han visa något som ingen annan trodde var möjligt: att riktigt tunna skikt av ett material kan vara supraledande vid låga temperaturer, det vill säga att ström kan flyta fram i det helt utan motstånd. De visade också vad som händer när materialet byter fas och slutar vara supraledande. Inspelat den 8 december 2016 på Stockholms universitet. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien.

Produktionsår:
2016
Utbildningsnivå:
Högskola
Beskrivning
Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2016

Jean-Pierre Sauvage, kemi

Jean-Pierre Sauvage är en av 2016 års Nobelpristagare i kemi. Tillsammans med Sir J Fraser Stoddart och Bernard L Feringa har han utvecklat molekylära maskiner som är tusen gånger tunnare än ett hårstrå. Här berättar Sauvage om hur han tog första steget då han 1983 lyckades länka ihop två ringformade molekyler till en kedja, kallad katenan. Inspelat den 8 december 2016 på Stockholms universitet. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien.

Produktionsår:
2016
Utbildningsnivå:
Högskola
Beskrivning
Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2016

Sir J Fraser Stoddart, kemi

Sir J Fraser Stoddart är en av 2016 års Nobelpristagare i kemi. Tillsammans med Jean-Pierre Sauvage och Bernard L Feringa har han utvecklat molekylära maskiner som är tusen gånger tunnare än ett hårstrå. Här berättar Stoddart om sin forskning. Inspelat den 8 december 2016 på Stockholms universitet. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien.

Produktionsår:
2016
Utbildningsnivå:
Högskola
Beskrivning
Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2016

Bernard Feringa, kemi

Bernard Feringa är en av tre mottagare av 2016 års Nobelpris i kemi. Här berättar Feringa om hur han var först med att utveckla en molekylär motor. 1999 fick han ett molekylärt rotorblad att kontinuerligt snurra åt ett och samma håll. Med hjälp av molekylära motorer har Feringa bland annat designat en nanobil och fått rotation på en glasstav som är 10 000 gånger större än själva motorn. Inspelat den 8 december 2016 på Stockholms universitet. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien.

Produktionsår:
2016
Utbildningsnivå:
Högskola
Beskrivning
Visa fler

Mer högskola & biologi

Spelbarhet:
UR Skola
Längd
Titta UR Samtiden - Tvärvetenskap i praktiken

Individanpassad vård för missbrukare

Markus Heilig, professor i psykiatri vid Linköpings universitet, har länge forskat om vården i samband med missbruk. Han menar att trots att vi idag har stor kunskap om beroendesjukdomar så får de som drabbas nästan aldrig modern behandling för sitt missbruk av sjukvården. All medicinsk kompetens som finns utnyttjas inte. Moderator: Sharon Jåma. Inspelat den 11 november 2015 på Campus Norrköping. Arrangör: Linköpings universitet.

Spelbarhet:
UR Skola
Längd
Lyssna Bildningsbyrån - sex

Varför gör vi som vi gör?

Är människan som djuren eller har vår sexualitet formats av våra kulturella och religiösa föreställningar? Zooekologerna Erik Svensson och Jessica Abbott menar att det i princip är samma belöningssystem och samma gener som styr sexualiteten hos såväl bananflugor som människor.