Titta

UR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

UR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

Om UR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

Föreläsningar av 2018 års Nobelpristagare. Inspelat den 7-8 december 2018 på Stockholms universitet. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien och Nobelförsamlingen vid Karolinska institutet.

Till första programmet

UR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018 : Tasuku Honjo, medicinDela
  1. 20-30 % av patienterna
    svarade på behandlingen-

  2. -fullständigt eller delvis.

  3. Dessutom fortsatte responsen
    även när behandlingen avslutades.

  4. Årets pristagare Tasuko Honjo
    föddes i Kyoto 1942.

  5. Det var under andra världskriget,
    så det var mycket svåra tider.

  6. Familjen flyttade mycket,
    men Honjo lyckades ta sig igenom det.

  7. På 1960-talet studerade han
    medicin vid Kyoto-universitetet-

  8. -och blev medicine doktor 1966.

  9. Han gick sin forskarutbildning
    vid samma universitet.

  10. Efter det åkte han till USA.

  11. 1971-1972 var han vid Carnegie
    Institution of Washington i Baltimore-

  12. -och senare arbetade han på NIH.

  13. 1979 blev han professor
    vid Osaka universitet-

  14. -och därefter vid institutionen för
    medicinsk kemi vid Kyoto universitet-

  15. -där han senare var dekan.

  16. Sen i fjol är han professor emeritus-

  17. -vid Kyoto universitets institut
    för avancerade studier-

  18. -och från och med i år är han även
    vice generaldirektör.

  19. När jag först träffade Tasuko Honjo
    för många år sen-

  20. -var han intresserad av att arbeta
    med klassbyte hos B-lymfocyter-

  21. -och försöka förstå processen.

  22. Han lyckades också hitta skälet
    och identifierade ett nytt protein.

  23. Det fick namnet "aktiveringsinducerad
    cytidindeaminas".

  24. Detta avgörande enzym var
    inte bara viktigt för att byta klass-

  25. -utan orsakar även
    somatisk hypermutation-

  26. -vilket är viktigt
    för att antikroppar ska fungera bra.

  27. Jag minns också ett seminarium
    på 90-talet, då han nämnde PD-1.

  28. På den tiden
    förstod man inte alls vikten av det.

  29. Hans upptäckter kring PD-1
    börjar med dess identifiering-

  30. -och fortsätter ända till förståelsen av
    dess roll som checkpoint-hämmare.

  31. Och antikroppar mot denna molekyl-

  32. -har förstås blivit
    viktiga läkemedel mot cancer.

  33. Dr Honjo har tilldelats många pris.

  34. Han har tilldelats
    Japanska akademins kejserliga pris.

  35. Han är utländsk associerad medlem i
    National Academy of Sciences i USA-

  36. -och ledamot i den tyska
    vetenskapsakademien Leopoldina.

  37. 2012 tilldelades han
    Robert Koch-priset.

  38. Han har tilldelats japanska kulturorden,
    Tang-priset-

  39. -och 2016 Kyotopriset. Han har
    tilldelats pris från Keio universitet-

  40. -och Warren Alpert Foundation.

  41. Tasuko Honjo tycker om
    musik och måleri.

  42. Han försöker alltid besöka museer
    och gå på konserter när han reser.

  43. Han har försökt spela flöjt, men
    det funkade inte, så han slutade.

  44. Men Tasuko tycker om
    alla former av motion-

  45. -som tennis, baseboll, basket,
    bordtennis och golf.

  46. Han tar golf på stort allvar
    och har 14 i handikapp.

  47. Han berättade i går att varje år
    spelar han några gånger-

  48. -med Shinya Yamanaka,
    nobelpristagare 2012.

  49. Honjos far var också läkare,
    liksom Allisons.

  50. Han var kirurg, en bra målare
    och en utmärkt tennis- och golfspelare.

  51. Liksom för Jim Allison hände det saker
    under Honjos skoltid.

  52. När Honjo var barn såg hans lärare
    inte honom som en bra, lydig elev.

  53. Han ställde nämligen ofta
    mycket svåra frågor-

  54. -eftersom skolböckerna
    aldrig tillfredsställde honom.

  55. En dag började
    en ung lärarinna till och med gråta-

  56. -när han påpekade
    att hon kanske hade fel.

  57. Från och med det
    slutade han ställa frågor i skolan-

  58. -och läste i stället andra böcker
    än skolböcker på egen hand.

  59. Och i dag är det vi som läser
    om Tasuko Honjos upptäckter.

  60. En varm applåd för årets pristagare,
    Tasuko Honjo.

  61. Tack, professor Edvard Smith,
    för din vänliga introduktion.

  62. Ärade gäster, mina damer och herrar.

  63. Det är en stor ära-

  64. -att få tillfället att hålla
    en Nobelföreläsning-

  65. -vid Karolinska institutet.

  66. Jag känner en djup uppskattning-

  67. -för Karolinska Institutets
    Nobelkommittés enorma arbete.

  68. Titeln på min föreläsning-

  69. "Den specifika immunitetens
    tursamma slump"-

  70. -har en dubbel innebörd.

  71. Det representerar inte bara
    att mitt bidrag till cancerforskningen-

  72. -har präglats av tursam slump-

  73. -utan också att alla människor-

  74. -har haft turen att förvärva
    det specifika immunförsvaret.

  75. Annars hade immunterapi
    mot cancer varit omöjligt.

  76. Jag föddes...

  77. ...i Kyoto 1942.

  78. I min släkt har vi haft många läkare.

  79. Min far var kirurg-

  80. -och en tämligen sträng uppfostrare.

  81. Å andra sidan var
    min mamma så vacker-

  82. -och alltid varmhjärtad.

  83. Hon var min skyddsgudinna-

  84. -fram tills hon dog för fem år sen.

  85. Första gången jag lockades
    av naturvetenskapen-

  86. -var på lekplatsen i min grundskola.

  87. Jag såg den här pyttelilla ringen
    runt Saturnus-

  88. -genom ett teleskop.

  89. Bilden som ni nyligen har sett
    är mer fantastisk-

  90. -och man ser till och med jorden
    från Saturnus-

  91. -tack vare de senaste tekniska
    framsteg som Cassini har gjort.

  92. Jag blev ytterst fascinerad
    av astronomin.

  93. Jag läste många böcker
    och ville på allvar bli astronom.

  94. Jag läste många böcker-

  95. -men min entusiasm försvann
    så småningom-

  96. -när min mamma gav mig
    en biografi om Hideyo Noguchi.

  97. Noguchi var en självlärd läkare.

  98. Han flyttade till USA
    vid 23 års ålder, ungefär-

  99. -och fick anställning som lektor
    vid Rockefeller University.

  100. Han identifierade syfilis-

  101. -som orsak till progressiv förlamning.

  102. Tyvärr dog han i Ghana-

  103. -på jakt efter gula febern-patogener.

  104. Men jag blev väldigt imponerad
    av hans starka vilja-

  105. -och outtröttliga aktivitet.

  106. Så jag läste medicin i Kyoto.

  107. Där var jag väldigt lyckligt lottad att
    träffa min mentor Osamu Hayaishi.

  108. Han upptäckte att syrgas-

  109. -kan tas upp direkt
    i organiska föreningar-

  110. -med hjälp av enzymet oxygenas.

  111. Han tillbringade nio år i USA-

  112. -kom hem och grundade
    institutionen för biokemi-

  113. -som hade gott om resurser och
    en mycket internationell atmosfär.

  114. Tack vare det fick jag tillfälle
    att prata med Jacques Monod-

  115. -mycket tidigt under min karriär.

  116. Jag hade också turen att snart efter
    att jag gick min forskarutbildning-

  117. -råkade jag läsa en intressant artikel-

  118. -av John Collier.

  119. Han påstod
    att difteritoxiner inaktiverar-

  120. -förlängningsfaktorn EF-2.

  121. För den här reaktionen krävs
    det respiratoriska koenzymet NAD.

  122. Jag var fascinerad
    och försökte ta reda på-

  123. -vilken mekanismen bakom NAD var.

  124. Jag hade turen att Nishizuka
    då arbetade i Hayaishis labb.

  125. Senare upptäckte han proteinkinas C.

  126. Han gjorde många NAD-derivat
    med radioaktivt märkta föreningar.

  127. Och jag fann att difteritoxin
    är enzymet som katalyserar-

  128. -ADP-ribosyleringen-

  129. -till förlängningsfaktorn EF-2.

  130. På så vis inaktiveras enzymet.

  131. I och med denna lyckliga början
    på min karriär-

  132. -hade jag också turen att få träffa-

  133. -Donald Brown vid Carnegie
    Institution of Washington i Baltimore.

  134. Han är den som öppnade mina ögon
    för molekylär immunologi.

  135. Han berättade för mig
    om en länge olöst gåta-

  136. -inom inte bara immunologin
    utan även biologin:

  137. Variationsrikedomen av antikroppar.

  138. Nu har vi möjligheten
    att ta itu med denna stora fråga-

  139. -med hjälp
    av modern molekylärbiologisk teknik-

  140. -som reverst transkriptas.

  141. Immunsvarets gåta är på 1970 talet-

  142. -väldigt lockande för alla.

  143. Frågan är: Hur kan djur
    generera antikroppar-

  144. -specifikt för
    ett nästan oändligt antal antigener-

  145. -inklusive artificiella kemikalier?

  146. Karl Landsteiner tog
    alla möjliga ämnen från sin hylla-

  147. -konjugerade dem med protein
    och injicerade dem i djur.

  148. Sen kunde han bevisa
    att djur kan generera antikroppar-

  149. -mot kemiska ämnen,
    så kallade haptener-

  150. -med hög specificitet.

  151. Så folk trodde-

  152. -att djur kanske hade
    ett oändligt antal immunglobulingener.

  153. Det är förstås omöjligt.

  154. Strukturen hos antikroppar,
    som ursprungligen identifierades-

  155. -av von Behring
    och Shibasaburo Kitasato-

  156. -fick man alltmer kunskap om.
    Ett antal forskare var inblandade.

  157. Paul Ehrich gjorde många studier.

  158. Framför allt upptäckte
    Gerald Edelman och Rodney Porter-

  159. -att antikroppar består av
    två tunga kedjor och två lätta kedjor-

  160. -som binds samman
    av disulfidbryggor.

  161. Hilschmann, Craig och även Putnam
    upptäckte-

  162. -att de lätta kedjorna består av en
    variabel del, och en konstant del.

  163. Och uppenbarligen-

  164. -är det den variabla delen
    som ska känna igen antigener-

  165. -medan den konstanta delen
    ska utföra diverse aktiviteter-

  166. -för att bearbeta
    de infångade antigenerna.

  167. Så frågan är: Hur många
    V-gener och hur många C-gener?

  168. Don hade en väldigt övertygande idé-

  169. -om multipla V- respektive C-gener-

  170. -men det var förstås en hypotes.

  171. Jag hade turen att Don presenterade
    mig för Philip Leders labb vid NIH.

  172. Han anställde mig som forskarstudent.

  173. Jag flyttade dit och jobbade hårt.

  174. Efter några år kom vi fram till-

  175. -att immunoglobulinets lätta kedjor,
    både kappa eller lambda-

  176. -på sin höjd har några få gener.

  177. Resultaten tydde ironiskt nog på
    att Dons idé inte stämde.

  178. C-delen måste ha ett begränsat antal-

  179. -och därför är en annan förklaring-

  180. -till det stora antalet uttryck
    i den variabla delen-

  181. -att det sker en genetisk förändring-

  182. -genom antingen somatisk
    hypermutation eller rekombination-

  183. -eller bådadera.

  184. Och mycket riktigt, fyra år senare
    fann Susumu Tonegawa-

  185. -att för att generera en stor variation
    av immunoglobuliner-

  186. -sker VJ-rekombination för lätta kedjor
    och VDJ-rekombination för tunga-

  187. -då komponenter sätts samman
    på olika sätt under differentieringen.

  188. Genom kombinatoriska mekanismer
    genererar de en enorm mångfald.

  189. Han tilldelades Nobelpriset 1987,
    tror jag.

  190. Efter en tid beslutade jag mig för
    att flytta hem till Japan-

  191. -och fick en anställning
    vid Tokyos universitet.

  192. Där, efter mycket tänkande, beslöt
    jag mig för att ta upp ett nytt projekt-

  193. -men jag ville fortfarande förstå-

  194. -hur immunoglobulin diversifieras.

  195. Det var min huvudfråga.

  196. I stället för att fortsätta med samma
    serie studier med en lätt kedja-

  197. -bytte jag till den tunga kedjan, där
    man förstås måste ställa andra frågor.

  198. Det här har att göra med
    upprepad immunisering-

  199. -alltså vaccinering.

  200. Man visste redan
    att efter upprepad immunisering-

  201. -finns det två intressanta
    observationer.

  202. En är förändring
    i mängden antikroppar-

  203. -med affinitet till antigenet.

  204. Skälet är
    att vid somatisk hypermutation-

  205. -förändrar B-cellen den variabla
    delen tämligen slumpartat.

  206. Och den cell med högst affinitet
    väljs ut av antigenet.

  207. Detta är mekanismen-

  208. -bakom
    antigeninducerad affinitetsmognad.

  209. Den andra mekanismen är klassbyte.

  210. Den första antikroppen som genereras
    är vanligtvis IgM.

  211. Efter upprepade injektioner
    blir IgG dominant.

  212. Klassbytet är förändringen av den
    konstanta delen i stället för V-delen.

  213. Från IgM produceras då
    IgA, IgG och IgE-

  214. -som alla har olika funktioner
    och olika plats.

  215. V-delen förblir märkligt nog konstant.

  216. Hur kan det ske?
    De styrs båda av antigenerna.

  217. Vi beslöt oss för undersöka detta
    och hade turen att upptäcka följande:

  218. För att utföra klassbytet-

  219. -plockas ett stort stycke DNA
    på kromosomen bort-

  220. -så att den uttrycker en viss C-gen.

  221. För att IgM ska bli IgA
    måste DNA avlägsnas-

  222. -och den mellanliggande sektionen
    klipps ut.

  223. Detta upptäcktes med hjälp
    av intelligenta studenter i Kyoto:

  224. Taru Kataoka och Akira Shimizu.

  225. Vi fastställde också ordningen
    för CH-genen längs kromosomen-

  226. -vilket stämde med vår hypotes.

  227. Snart därefter kom vi till Sverige-

  228. -och träffade Göran Möller-

  229. -Leroy Hood, Matthias Wabl-

  230. -och många andra som tävlade om
    att klona immunoglobulinets locus-

  231. -och nästan samtidigt
    kom fram till samma slutsats.

  232. Men vi hade fortfarande många frågor.

  233. Vi hade inte löst mekanismen
    för somatisk hypermutation.

  234. Och framför allt visste vi inte-

  235. -vilket enzym som genererade denna
    intressanta genetiska förändring.

  236. Vi hade också turen
    att hitta CH12-cellen-

  237. -som kan stimuleras från IgM till IgA-

  238. -med CD40L, IL-4 och TGF-beta.

  239. Masamichi Muramatsu
    undersökte skillnaden-

  240. -mellan de båda tillstånden,
    och de fann en ny gen:

  241. Aktiveringsinducerad
    cytidindeaminas eller AID-

  242. -som uttrycks
    av B-lymfocyter i germinalcentra.

  243. Vi antog att det var involverat i
    klassbyte och gjorde en knockoutmus.

  244. Musen visade stark induktion
    av IgM vid immunisering-

  245. -medan IgG, som här visas i blått,
    saknas helt-

  246. -hos möss som inte har AID.

  247. Dessutom rubbas hypermutationen
    hos möss som saknar AID.

  248. Det sker ingen hypermutation,
    jämfört med djur som har AID.

  249. Våra samarbetspartner i Frankrike,
    Durundy och Fischer, fann också-

  250. -i en grupp patienter
    med hyper-IgM-syndrom typ 2-

  251. -att alla hade en mutation
    i samma gen.

  252. Vi publicerade våra artiklar
    parallellt och tillsammans.

  253. AID är enzymet som etsar in minnet
    av antigenen hos antikroppsgenen.

  254. Detta är mekanismen
    bakom vaccinering.

  255. Sammantaget
    visade Susumu Tonegawa-

  256. -att variation genereras
    genom V(D)J-rekombination.

  257. Mogna B-lymfocyter migrerar
    till cellens utkant och ser patogenen-

  258. -varpå AID induceras och medierar
    hypermutation och klassbyte.

  259. Men ibland när AID induceras verkar
    det som att det orsakar tumörer.

  260. Det är mycket sällsynt.
    De flesta immunologer trodde-

  261. -att immunaktivering
    snarare borde hämma tumörtillväxt.

  262. Idén om immunterapi mot cancer-

  263. -går tillbaka till förra århundradet-

  264. -men den ytterst hypotetiska grunden
    för immunterapi mot cancer...

  265. Idén om immunövervakning lades fram
    av sir Frank Macfarlane Burnet 1970-

  266. -och på grund av denna
    mycket solida hypotetiska bakgrund-

  267. -har många försökt demonstrera-

  268. -att man kan aktivera immunförsvaret-

  269. -för att hämma tillväxten av tumörer
    eller behandla dem.

  270. Men tyvärr, som Jim berättade,
    var det väldigt svårt.

  271. Det gjordes
    många olika typer av studier.

  272. Först var det många
    som isolerade och renade-

  273. -cancerspecifika protein,
    så kallade neoantigener-

  274. -producerade dem i stora mängder
    och injicerade dem som ett vaccin.

  275. Andra studier gjorde in vitro-aktivering
    av T-lymfocyter med hjälp av IL-2-

  276. -och återförde dem till patienten.

  277. Man provade även
    direkt injicering av cytokiner-

  278. -som IFN-gamma, IL-2 och IL-12,
    men allt misslyckades.

  279. Nu i efterhand ser vi att alla dessa
    studier försökte förändra balansen-

  280. -men tyvärr var immunförsvaret
    påverkat av en kraftig broms-

  281. -som induceras av tumörtillväxten.

  282. Immunförsvarets broms identifierades
    inte förrän 1995-

  283. -när Jim Allison visade att CTLA-4
    agerar som en sorts handbroms-

  284. -medan CD28 är molekylen
    som står för tändningen.

  285. Man kan jämföra detta med parkering.

  286. Det slås av och på,
    en tämligen drastisk reglering.

  287. Vi identifierade PD-1 som en broms.

  288. ICOS är gasen.

  289. Och det är en ganska mild,
    jämn reglering av immunförsvaret.

  290. Vi var lyckligt lottade
    när vi råkade stöta på PD-1.

  291. Jag är lyckligt lottad i allmänhet.

  292. Yasumasa Ishida
    kom till min institution-

  293. -och ville identifiera en mekanism
    för selektion i brässen-

  294. -närmare bestämt
    nåt som involverade celldöd.

  295. Han klonade cDNA genom subtraktion-

  296. -och hittade en ytmolekyl i vilken de
    hydrofoba och intracellulära delarna-

  297. -innehöll mycket väl bevarade
    tyrosinmolekyler.

  298. Två tyrosiner var mycket välkända-

  299. -för sin roll i signalöverföring.

  300. Men dessa två tyrosiner
    i PD-1 är annorlunda.

  301. Avståndet mellan dem är det dubbla-

  302. -jämfört med
    andra kända aktiveringsmolekyler.

  303. Så vi var övertygade om att här fanns
    nåt intressant, men jag visste inte vad.

  304. Vi bestämde oss
    för att göra en knockoutmus.

  305. Denna gjorde Nishimura och andra-

  306. -och det var början
    på ett långt, hårt arbete.

  307. Den första knockouten föddes snart-

  308. -men vi såg
    ingen fenotypisk förändring.

  309. Dr Minato föreslog tillbakakorsning.

  310. Återigen, ingen fenotypisk förändring.

  311. Vi såg en viss förhöjd respons
    på antigenstimulering.

  312. Det kunde vara en negativ regulator,
    men det var inte tydligt.

  313. Det tog sex, sju år att hitta-

  314. -tydlig njur- och ledinflammation-

  315. -genom att korsa med en lpr/lpr-mus,
    som alltid utvecklar autoimmunitet.

  316. Det går fem veckor.

  317. För CTLA-4 har alla djur dött
    efter fyra veckor.

  318. Så det är väldigt milt och kroniskt.

  319. Vi ser tydlig autoimmunitet hos möss
    utan PD-1 efter fjorton månader.

  320. Jag tror inte att Nishimura
    observerade mössen varje dag.

  321. Han lät dem vara i flera månader,
    och en dag hittade han det här.

  322. Hur som helst fann vi att om man
    tog bort PD-1 från svarta möss-

  323. -fick de njur- och ledinflammation,
    och vita möss fick kardiomyopati.

  324. Och korsningar med möss
    som alltid utvecklar autoimmunitet-

  325. -leder alla till en svårt sjuk fenotyp.

  326. Vi var övertygade om att detta var
    en negativ regulator-

  327. -eftersom immunförsvaret blev aktivt
    när vi släppte på bromsen.

  328. Tako Okazaki
    gav oss mer insikt om mekanismen-

  329. -genom att föra samman
    PD-1 med en T-cellreceptor.

  330. Signalen induceras
    genom antigenigenkänning-

  331. -vilket leder till fosforylering.

  332. PD-1 fosforyleras också
    och rekryterar fosfotas-

  333. -så att dessa defosforyleras.

  334. På så vis reduceras reaktionen.

  335. Nu när vi har funnit alla dessa
    mekanismer är det uppenbart-

  336. -att det råder jämvikt i immunförsvaret
    mellan gaspedal och broms.

  337. Vanligtvis står det rätt till
    om det råder jämvikt.

  338. Om hyperimmuniteten ökar-

  339. -är det bra
    mot infektionssjukdomar och cancer-

  340. -men det finns risk för autoimmunitet.

  341. Om vi blockerar bromsen
    och pressar den ena änden-

  342. -har vi en chans att bota cancern.
    Så vi provade det.

  343. I det första experimentet
    bad jag Yoshiko Iwai att jämföra-

  344. -möss som saknar PD-1
    med vildtypsmöss-

  345. -för att se
    om tumörerna växer annorlunda.

  346. Jag valde det här sättet
    eftersom jag inte litar på antikroppar.

  347. Det finns många antikroppar.

  348. Jag litar på genetiken.

  349. Det vi fann var det här:

  350. Här jämför vi vildtypen
    med musen som saknar PD-1.

  351. Det här är de data
    som publicerades till slut-

  352. -men redan de första var övertygande.

  353. Och vi trodde oss se
    att blockering av PD-1-

  354. -var bra för att minska tumörtillväxt.

  355. Så jag ringde dr Minato.

  356. Han hade redan börjat tillverka
    antikroppar mot PD-L1-

  357. -och även PD-1, men PD-L1
    är den bästa antikroppen.

  358. Han kunde tydligt demonstrera att
    de också minskade tumörtillväxten-

  359. -och till och med förlängde
    musens överlevnad.

  360. Yoshiko Iwai gjorde sen
    försök med melanommetastas.

  361. Det injicerades via mjälten till levern.

  362. Här är en normal lever
    och här är en lever med metastaser.

  363. Man kan bedöma det
    utifrån vikt och färg.

  364. Möss behandlade med anti-PD-1
    har mycket färre metastaser.

  365. Så både genom att blockera PD-1
    och att blockera PD-L1-

  366. -kan vi bota cancern.

  367. Och mekanismen
    känner vi fortfarande inte till.

  368. En del anser att tumören uttrycker
    ligander och att vi blockerar här-

  369. -men PD-L1 uttrycks överallt,
    av nästan alla APC:er.

  370. Hur CTL då blir undertryckt,
    det vet vi fortfarande inte.

  371. Men den viktiga molekylen är PD-1-

  372. -och cancern kan botas med hämning
    av antingen liganden eller receptorn.

  373. Vi ville göra kliniska studier
    och behövde mycket pengar-

  374. -och mycket teknisk utrustning.

  375. Vi hade turen att Medarex
    såg vårt publicerade patent.

  376. De tog kontakt med oss
    och började tillverka-

  377. -antikroppar mot PD-1 för människor.

  378. Resultatet är IgG4.

  379. Den förhindrar antikroppsberoende
    cellmedierad cytotoxicitet.

  380. Läkemedelsnamnet är Nivomulab.

  381. Antikroppen blev godkänd
    av FDA för läkemedelsprövning-

  382. -den 1 augusti 2006.

  383. Sen kunde vi inleda
    med kliniska studier.

  384. Vid ungefär samma tid träffade jag
    en berömd forskare.

  385. Den här killen!

  386. Känner ni igen honom?

  387. Det var mycket lyckosamt.

  388. Sen gick de kliniska studierna
    rätt så friktionsfritt.

  389. Den första rapporten publicerades
    2012 av Suzanne Topalian-

  390. -och resultaten var fantastiska.

  391. Nyheten spred sig över hela världen.

  392. New England Journal of Medicine,
    Wall Street Journal-

  393. -och Frankfurter Allgemeine
    skrev alla om det på förstasidan.

  394. Det finns två viktiga poänger:

  395. Alla patienter var i terminalfasen
    och hade stora tumörer.

  396. Melanom, lungcancer, njurcancer.

  397. Och förvånansvärt nog svarade
    20-30 % av dem på behandling-

  398. -fullständigt eller delvis.

  399. Dessutom var det så att för dem
    som svarade på behandling-

  400. -fortsatte responsen i flera år.
    Behandlingen avslutades efter två år-

  401. -men responsen fortsatte.

  402. Vi gjorde en egen klinisk studie
    i liten skala i Kyoto-

  403. -i samarbete
    med gynekologiavdelningen-

  404. -med patienter som hade
    platinaresistent äggstockscancer.

  405. Om vi tar med stabil sjukdom
    i sjukdomskontrollfrekvensen-

  406. -kom vi upp i 40-50 %.

  407. Vi blev väldigt imponerade av en
    mycket snabb respons hos en kvinna-

  408. -som blev helt fri från sin tumör.

  409. Och för den här kvinnan
    avlutade vi behandlingen efter ett år-

  410. -men hon förblev tumörfri
    i mer än fyra år.

  411. I ett annat fall var patienten tumörfri
    i mer än fem år.

  412. Så även utan behandling
    kan effekten vara.

  413. Det är i högsta grad idealiskt.

  414. Den mest imponerande kliniska
    studien med Nivolumab-

  415. -publicerades 2015
    genom ett internationellt samarbete-

  416. -mellan många europeiska länder,
    Australien och Kanada.

  417. Och de jämförde Nivolumab
    och kemoterapi.

  418. Vanlig kemoterapi med dakarbazin.

  419. Det är en randomiserad studie,
    så det är ett blindtest.

  420. Av patienterna som får Nivolumab
    överlevde nästan 70 % 1,5 år.

  421. För kemoterapi
    var det däremot mindre än 20 %.

  422. Det är alltså en dramatisk skillnad.

  423. Det har gjorts enormt många kliniska
    studier som jag inte hinner nämna-

  424. -men därför är immunterapi
    med PD-1 nu godkänd-

  425. -för flera dussin former av cancer.

  426. Till och med i år
    har vi livmoderhalscancer-

  427. -och primärt mediastinalt
    storcelligt B-cellslymfom.

  428. Som Jim nämnde har de alla
    stora mängder av mutationer.

  429. Man kan lätt mäta det
    utifrån mikrosatelliter-

  430. -eller avsaknaden av enzymer
    för felparningsreparation-

  431. -oavsett tumörvävnadens ursprung.

  432. Detta är mycket viktigt.

  433. Allt som allt har behandlingen
    med anti-PD-1 inneburit-

  434. -ett paradigmskifte
    inom cancerbehandling.

  435. För det första, färre biverkningar,
    eftersom normala celler lämnas i fred.

  436. För det andra är det effektivt
    mot en lång rad tumörer.

  437. Det pågår fortfarande
    över tusen kliniska studier.

  438. För det tredje ser man varaktiga
    effekter. Behandlingen kan avbrytas-

  439. -och ändå varar effekten
    i åtminstone fyra till fem år.

  440. Varför är det då så effektivt?

  441. Vi vet att ett enormt antal forskare-

  442. -har sekvenserat cancergenom.

  443. I en publicerad studie-

  444. -med melanom till bröstcancer,
    eller sköldkörtelcancer-

  445. -ackumulerar allihop mutationer.
    Varje prick är ett prov.

  446. Det här är ett logaritmiskt diagram
    över kodande mutationer.

  447. Normala celler har inga mutationer.

  448. Så alla tumörer
    har antingen tusen gånger-

  449. -eller tiotusen gånger fler mutationer
    i kodningsregionen-

  450. -som leder till att nya antigener
    uttrycks, så kallade neoantigener.

  451. Dessa neoantigener skiljer sig
    från de ursprungliga proteinerna-

  452. -och det upptäcker immunförsvaret.

  453. Det som vi har lärt oss är följande:

  454. Cancerceller muteras
    och producerar neoantigener.

  455. För det andra sker
    mutationerna så ofta-

  456. -att det är svårt att slå fast
    vilka som är dominanta mutationer-

  457. -och vilka som är sekundära.

  458. Så cancercellerna muteras ständigt.

  459. När man behandlar med kemoterapi
    uppstår det därför resistenta kloner.

  460. Ännu ett läkemedel,
    ännu en resistent klon.

  461. Lyckligtvis kan lymfocyter känna igen...

  462. ...alla dessa resistenta mutanter-

  463. -och angripa dem.
    Det är den stora fördelen.

  464. Nu har jag berättat
    om väldigt lovande resultat-

  465. -men historien slutar inte där.
    Vi har många problem.

  466. För det första är det bara 20-30 % av
    patienterna som svarar på behandling.

  467. Så vi måste kunna skilja ut
    vilka det är.

  468. Hur kan vi då göra det?

  469. Dels har vi hög mutagenes
    hos tumörerna, vilket jag nämnde.

  470. Men det här gäller inte heller alltid.

  471. Det allra viktigaste är
    hur potent individernas immunitet är.

  472. När man smittas av ett influensavirus-

  473. -är det en del som bara nyser lite.

  474. Andra får väldigt hög feber
    och är nära att dö.

  475. Så det finns en enorm variation
    mellan individer.

  476. Och det är mycket svårt, för det
    handlar inte bara om MHC-genen.

  477. Hundratals gener
    är involverade i immunförsvaret.

  478. Vi måste också försöka förbättra
    immunterapin.

  479. Förhoppningsvis kan vi få upp det
    från 20-30 % till 80-90 %.

  480. Och det finns två aspekter.

  481. Den ena är mördar-T-cellernas
    tillgång till tumören-

  482. -och den andra hur potent
    mördar-T-cellernas funktion är.

  483. Jag vill snabbt säga en sak
    om den första aspekten.

  484. Kenji Chamoto i mitt labb upptäckte-

  485. -att tumörcellerna först blir angripna
    av residenta mördar-T-celler-

  486. -när PD-1 blir hämmat.

  487. Denna stimulering
    ger gammainterferon-

  488. -och tumörcellen
    utsöndrar själv kemokiner.

  489. Detta leder till-

  490. -att aktiverade T-celler i lymfknutorna
    migrerar till tumören.

  491. Så PD-1-hämningen sker dels
    i tumören, men antalet är begränsat.

  492. Det viktigaste är aktiveringen
    av mördar-T-celler i lymfknutorna.

  493. Den aktiverar kemokinreceptorn-

  494. -och även differentiering.

  495. Det här är en mycket viktig process.

  496. Ofta avlägsnar kirurger många
    lymfknutor ihop med tumören-

  497. -men det är inte bra.
    Man måste behålla lymfknutorna.

  498. Och han visade i djurförsök
    att om man avlägsnar lymfknutar-

  499. -och injicerar anti-PD-1-

  500. -då kan tumören in minskas.
    Den fortsätter växa.

  501. Som Jim sa-

  502. -är det många nu som försöker
    kombinera PD-1 och CTLA-4-

  503. -med kemoterapi, strålbehandling,
    VEGFA-

  504. -och alla möjliga saker.
    Det pågår tusentals studier-

  505. -och vi hoppas att det leder till
    nåt lovande inom några år.

  506. Vi provar också nya tillvägagångssätt.

  507. I vårt fall vet vi
    att när T-lymfocyter blir aktiverade-

  508. -behöver de mycket energi
    och mycket material.

  509. För energin är de beroende
    av mitokondrier.

  510. Så vi screenade ämnen som
    kanske kan öka antalet mitokondrier-

  511. -så att de kan angripa tumören
    mer effektivt.

  512. Vi och andra har visat-

  513. -att den transkriptionella
    koaktivatorn PGC-1-alfa-

  514. -ihop med PPAR-signalering-

  515. -initierar ett viktigt steg
    i aktiveringen av mitokondrier:

  516. Oxidativ fosforylering
    och konsumtion av fettsyror.

  517. Och om bezafibrat kombineras-

  518. -med antikroppar mot PD-L1
    i mustumörer-

  519. -då förstärks effekten
    av antikroppen ytterligare.

  520. Detta är lovande,
    så vi gör nu kliniska studier i Japan-

  521. -vid Kyushu och Kumamoto universitet.

  522. Vi hoppas
    att resultaten kommer relativt snart.

  523. Mekanismen är tvåfaldig.

  524. Dels främjar bezafibrat
    och PPAR-signalering-

  525. -ökad förökning och generering
    av mördar-T-celler.

  526. Dels förbättrar de-

  527. -proliferingen av minnesceller-

  528. -i stället för utmattning och celldöd.

  529. Genom dessa två mekanismer-

  530. -Bezafibrat kombinerat
    med PD-1-hämning-

  531. -ökar antalet mördar-T-celler
    i tumörområdet.

  532. Jag vill prata lite
    om bieffekter av PD-1-hämning.

  533. Sidonia Fagarasan vid RIKEN-

  534. -har ihop med Fumiko Matsuda visat-

  535. -att djur med avsaknad
    av PD-1 uppvisar-

  536. -minskade nivåer i serumet
    av tryptofanmetabolism-

  537. -och ämnen som är inblandade
    i aktivering av mitokondrier.

  538. De växer så fort att de konsumerar
    essentiella aminosyror-

  539. -och mitokondrierna slås på
    väldigt fort.

  540. Man kan se det i serum.

  541. Och denna enorma expansion
    och konsumtion av metaboliter-

  542. -påverkar till och med nivåerna
    hos signalsubstanser i hjärnan-

  543. -som serotonin och dopamin,
    vilket orsakar beteendeförändringar.

  544. Vidare visade hon att det är förknippat
    med förändringar i tarmfloran.

  545. Tidigare hade Fagarasans grupp visat-

  546. -att avsaknad av PD-1 minskar
    produktion av IgA med hög affinitet-

  547. -alltså IgA som kan binda
    till gynnsamma bakterier-

  548. -som fungerar bra i symbios.

  549. Produktionen
    av dessa IgA går förlorad-

  550. -vilket förändrar
    bakteriefloran i tarmkanalen.

  551. Färre anaeroba bakterier-

  552. -och en ökning av enterobacter,
    som E. coli.

  553. Detta kommer i sin tur att stimulera
    värdens immunförsvar.

  554. Och för att göra IgA med hög affinitet-

  555. -behöver man AID,
    en annan av mina favoritmolekyler.

  556. I tarmens germinalcentra-

  557. -interagerar PD-1 på T-cellen
    med PD-L1 på B-cellen-

  558. -och om B-cellen
    fångar bra antigener-

  559. -och presenterar
    en stark stimulus för T-cellen-

  560. -kan de inte sprida sig
    eller hjälpa B-cellen-

  561. -att producera bra antikroppar.

  562. Så endast B-celler som kan producera
    IgA med hög affinitet-

  563. -får den här selektionen
    av T-celler i germinalcentra-

  564. -som är bra för att reglera tarmfloran.

  565. Faktum är att 2002 visade
    Sidonia Fagarasan för första gången-

  566. -att brist på AID störde tarmfloran-

  567. -och expanderade
    segmenterade filamentosa bakterier.

  568. Och det orsakade en enorm expansion
    av Peyers plack i tarmen-

  569. -och mjälten blev förstorad.

  570. Tarmfloran är alltså väldigt viktig
    för att reglera immunförsvaret.

  571. Så vi ställde frågan:

  572. Avsaknad av PD-1 leder helt klart
    till hyperaktivitet i tumören.

  573. Hur är det då om det saknas AID?

  574. Resultatet:

  575. Liksom med PD-1
    leder avsaknad av AID till-

  576. -kraftig tumörbekämpande aktivitet
    även utan PD1-hämning.

  577. Det här är bara ett vanligt djur.

  578. Och den här minskningen
    av tumörtillväxt vid avsaknad av AID-

  579. -är beroende av bakterierna.

  580. Under bakteriefria förhållanden
    syns det ingen skillnad.

  581. Alltså...

  582. Det som händer är
    att PD-1 och AID borde samarbeta-

  583. -för att producera nog med IgA
    för att reglera tarmfloran.

  584. Och denna balans är viktig
    för att upprätthålla immuntolerans-

  585. -och homeostatisk balans
    av metabolomet-

  586. -och antagligen hjärnans funktion.

  587. Men när denna balans har rubbats-

  588. -på grund av avsaknad
    antingen av PD-1 eller av AID-

  589. -kan det inte produceras nog
    med IgA för att reglera tarmfloran.

  590. Det må förvisso förbättra
    tumörbekämpningen-

  591. -men det orsakar även känslomässiga
    eller beteendemässiga defekter-

  592. -och även autoimmuna sjukdomar.

  593. Så vi vet uppenbarligen inte mycket
    om regleringen av kroppen som helhet-

  594. -och vi måste fortsätta lära oss.

  595. 2016 citerade Andy Coghlan
    Dan Chen.

  596. Han sa: "Vi har precis upptäckt
    cancerns motsvarighet till penicillin."

  597. "Även om penicillin i sig
    inte kunde bota alla infektioner"-

  598. -"gav det upphov till
    en hel generation"-

  599. -"av antibiotika som förändrade
    läkarvetenskapen för alltid"-

  600. -"och förpassade tidigare dödliga
    sjukdomar till historien."

  601. Jag hoppas att detta visar sig stämma.

  602. Immunterapi utgör fortfarande-

  603. -bara en bråkdel
    av all cancerbehandling.

  604. Men tack vare många människors
    arbete kommer det att växa-

  605. -och allt fler cancerformer kommer att
    kunna behandlas med immunterapi.

  606. Och en dag
    - jag vet inte det blir 2030 eller inte-

  607. -har cancer kanske inte helt försvunnit-

  608. -men kan kanske kontrolleras
    med immunterapi.

  609. Cancer kan bli en kronisk sjukdom.

  610. Om man har en tumör
    som inte växer, då är det okej-

  611. -särskilt för gamla.

  612. Man kan ha kvar sin livskvalitet.

  613. Under förra århundradet utrotade vi
    infektionssjukdomar-

  614. -genom vaccinering och antibiotika.
    Det här århundradet hoppas jag-

  615. -att cancer kan kontrolleras
    med immunterapi-

  616. -och att denna kan förbättras-

  617. -bland annat
    genom manipulation av mikrobiomet.

  618. Som jag sa i början
    är specifik immunitet avgörande.

  619. Specifik immunitet utvecklades
    i ryggradsdjur-

  620. -som ett försvarssystem
    mot patogener.

  621. Som en följd av det förlängdes
    ryggradsdjurens livslängd dramatiskt.

  622. Därför är vi här.

  623. Lyckligtvis ackumulerar cancerceller
    mutationer-

  624. -och uttrycker neoantigener-

  625. -som också kan kännas igen
    av det specifika immunförsvaret.

  626. Detta måste vara evolutionens bonus.

  627. Slutligen vill jag tacka
    mina samarbetspartner.

  628. Jag kan inte nämna
    alla som har varit inblandade vid namn.

  629. En del av dem...

  630. Tja, det är nog för mycket.

  631. Det är fler än vad jag kan ta med.

  632. Jag har levt så länge,
    så jag står i skuld till så många.

  633. Det här är en lista över
    de organisationer som har finansierat-

  634. -och stöttat mig under lång tid.

  635. Tack för att ni lyssnade.

  636. Översättning: Richard Schicke
    www.btistudios.com

Hjälp

Stäng

Skapa klipp

Klippets starttid

Ange tiden som sekunder, mm:ss eller hh:mm:ss.

Klippets sluttid

Ange tiden som sekunder, mm:ss eller hh:mm:ss.Sluttiden behöver vara efter starttiden.

Bädda in ditt klipp:

Bädda in programmet

Du som arbetar som lärare får bädda in program från UR om programmet ska användas för utbildning. Godkänn användarvillkoren för att fortsätta din inbäddning.

tillbaka

Bädda in programmet

tillbaka

Tasuku Honjo, medicin

Produktionsår:
Längd:
Tillgängligt till:

Tasuku Honjo, en av 2018 års Nobelpristagare i medicin, berättar om hur han etablerat en ny princip för cancerbehandling genom att förstärka immunsystemets inneboende förmåga att angripa tumörceller. Inspelat den 7 december 2018 på Karolinska institutet i Stockholm. Arrangör: Nobelförsamlingen vid Karolinska institutet.

Ämnen:
Biologi > Kropp och hälsa > Sjukdomar och ohälsa > Fysisk ohälsa
Ämnesord:
Allmän medicin, Cancer, Medicin, Nobelpriset i fysiologi eller medicin, Nobelpristagare, Onkologi, Tumörer
Utbildningsnivå:
Allmänbildande

Alla program i UR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

James P Allison, medicin

James P Allison, en av 2018 års Nobelpristagare i medicin, berättar om hur han utvecklade en ny behandlingsprincip mot cancer genom att studera ett känt protein som fungerar som en broms i immunsystemet. Inspelat den 7 december 2018 på Karolinska institutet i Stockholm. Arrangör: Nobelförsamlingen vid Karolinska institutet.

Produktionsår:
2018
Utbildningsnivå:
Allmänbildande
Beskrivning
Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

Tasuku Honjo, medicin

Tasuku Honjo, en av 2018 års Nobelpristagare i medicin, berättar om hur han etablerat en ny princip för cancerbehandling genom att förstärka immunsystemets inneboende förmåga att angripa tumörceller. Inspelat den 7 december 2018 på Karolinska institutet i Stockholm. Arrangör: Nobelförsamlingen vid Karolinska institutet.

Produktionsår:
2018
Utbildningsnivå:
Allmänbildande
Beskrivning
Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

Arthur Ashkin, fysik

Arthur Ashkin, Nobelpristagare i fysik 2018, har utvecklat den optiska pincetten som kan gripa tag i partiklar, atomer, molekyler och levande bakterier utan att skada dem. Föreläsningen hålls av kollegan René-Jean Essiambre. Inspelat den 8 december 2018 på Stockholms universitet. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien.

Produktionsår:
2018
Utbildningsnivå:
Allmänbildande
Beskrivning
Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

Donna Strickland, fysik

Donna Strickland, Nobelpristagare i fysik 2018, berättar om arbetet med att utveckla högintensitetslasern, ett verktyg som revolutionerat många områden. Inspelat den 8 december 2018 på Stockholms universitet. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien.

Produktionsår:
2018
Utbildningsnivå:
Allmänbildande
Beskrivning
Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

Gérard Mourou, fysik

En olyckshändelse i labbet ledde till att ögonlasern utvecklades. Gerard Mourou, Nobelpristagare i fysik 2018, berättar om sin passion för extremt ljus. Inspelat den 8 december 2018 på Stockholms universitet. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien.

Produktionsår:
2018
Utbildningsnivå:
Allmänbildande
Beskrivning
Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

George P Smith, kemi

George P Smith, Nobelpristagare i kemi 2018, ligger bakom metoden fagdisplay, som bland annat kan användas för att utveckla antikroppar mot autoimmuna sjukdomar. Inspelat den 8 december 2018 på Stockholms universitet. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien.

Produktionsår:
2018
Utbildningsnivå:
Allmänbildande
Beskrivning
Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

Gregory P Winter, kemi

Gregory P Winter, Nobelpristagare i kemi 2018, beskriver hur han genom riktad evolution av antikroppar har tagit fram läkemedel mot ledgångsreumatism, psoriasis och inflammatoriska tarmsjukdomar. Inspelat den 8 december 2018 på Stockholms universitet. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien.

Produktionsår:
2018
Utbildningsnivå:
Allmänbildande
Beskrivning
Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

Frances H Arnold, kemi

Frances H Arnold, Nobelpristagare i kemi 2018, har genom så kallad riktad evolution tagit fram enzymer som bland annat används för att tillverka biobränsle och läkemedel. Inspelat den 8 december 2018 på Stockholms universitet. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien.

Produktionsår:
2018
Utbildningsnivå:
Allmänbildande
Beskrivning
Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

William D Nordhaus, ekonomi

William Nordhaus, ekonomipristagare 2018, beskriver hur hans simuleringsmodell kan användas i arbetet med att beräkna kostnader knutna klimatförändringar. Inspelat den 8 december 2018 på Stockholms universitet. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien.

Produktionsår:
2018
Utbildningsnivå:
Allmänbildande
Beskrivning
Spelbarhet:
UR Skola
Längd:
TittaUR Samtiden - Nobelföreläsningar 2018

Paul M Romer, ekonomi

Hur kan vi uppnå en varaktig och hållbar ekonomisk tillväxt i världen? Paul Romer, ekonomipristagare 2018, ger oss sina teorier. Inspelat den 8 december 2018 på Stockholms universitet. Arrangör: Kungliga Vetenskapsakademien.

Produktionsår:
2018
Utbildningsnivå:
Allmänbildande
Beskrivning
Visa fler

Mer allmänbildande & biologi

Spelbarhet:
UR Skola
Längd
Titta Döva barns språkutveckling

En läkares perspektiv på CI

Inger Uhlén är överläkare och specialist på hörsel- och balansfrågor och ger sitt perspektiv på cochleaimplantat (CI). Hon berättar om att CI ger så pass mycket hörselinformation till hjärnan att den kan utveckla ett talspråk. Hon säger också att hon tror att det är bra att alla döva barn lär sig teckenspråk och att barn kan lära sig babytecken väldigt tidigt.

Spelbarhet:
UR Skola
Längd
Lyssna Barnaministeriet dokumentär

Maja och tvångssyndromet

När Maja var sex år märkte hennes föräldrar att hon tvättade sig ovanligt mycket. När beteendet utvecklades och hon började verka olycklig tog föräldrarna tag i saken. Maja fick diagnosen tvångssyndrom. Idag är hon elva år och har ganska bra kontroll över sitt tvätt-tvång.